如何进行高质量的病例对照研究，并将其发表在国际期刊甚至国际顶级期刊上？

为什么中国作者的许多“前瞻性”研究没有引起顶级期刊的关注？“如何进行高质量的病例对照研究并在国际期刊上发表”是具有普遍意义的主题。毕竟，对于大多数医生而言，在进行的高大上的临床试验（也称为RCT），大多都没有机会接触。他们的研究材料只能是在日常临床工作中积累的一个个案例，没有随机性或前景。

 

即使没有机会参加RCT，也有可能做出像样的研究，病例对照可能会有些名堂，甚至可以在《柳叶刀》等顶级杂志上发表。

给大家举个例子。2015年《柳叶刀》杂志《糖尿病与内分泌学》上发表的原始论文(doi:http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00126-6)。标题是Association of HDL cholesterol efflux capacity with incident coronary heart disease events: a prospective case-control study（高密度脂蛋白胆固醇转运容量和新发冠心病事件的关联：一个前瞻性病例对照研究）。从该标题可以看出，这是一个病例对照研究。 要进行高级病例对照研究，你必须了解此类研究的内在缺陷。 以冠心病（心绞痛，心肌梗塞）为例，你收集一堆病例，然后收集一堆对照来研究某种生理病理过程和某个分子通路。

这里的具体研究是高密度脂蛋白胆固醇的转运能力是否与发病机理有关。这是一个病例对照研究，有几个主要缺点：

1）如何选择对照是一个令人困扰的问题。健康检查人群，还是因其他疾病而同期住院但无冠心病的患者？如果是前者，则需要执行哪些测试以及排除哪些条件；如果是后者，则纳入什么病，不纳入什么病？

作为冠心病的对照，脑梗或心力衰竭能否奏效？等等，没有标准答案，只有更加正确的答案。

2）数据的可靠性。研究对象什么时候开始吸烟，什么时候开始患有高血压，什么时候开始服用降压药等，所以你要研究心肌梗塞。这些是非常重要的混杂因素，但在回顾性研究中，这些数据尚不清楚准确且不可靠。

3）更为关键的问题是指标与发生率之间的时间序列关系。在大多数病例对照研究中，疾病发作后会收集生物样本（例如血液样本）。

你会看到病例与对照之间因素的差异，例如胆固醇浓度高低，这可能是疾病的原因或结果，甚至不是原因也不是结果，而仅仅是相关性。这些限制增加了病例对照研究的可信度-不高。

从基本设计角度考虑，本文是一项前瞻性病例对照研究。数据收集是在一个谨慎的计划下进行的，该计划被称为“前瞻”。在研究开始之前和疾病发作之前收集血液样品，很大程度上克服了病例对照研究的缺点。

你可以随便说“前瞻性研究”一词，但其他人则不会轻易相信。在研究开始之前，你必须有一个严格而详细的研究计划。每个步骤都需要按照国际规范进行。

你的作者说我有一个计划，它是前瞻性的，不，我必须有令人信服的证据。如果是临床试验，则必须注册该试验方案。如果这是一项前瞻性队列研究，则你的数据库必须是可验证的，并且必须让其他人看到你输入的每个案例数据都是实时的，以后不会进行补充。输入后让其他人查看你的数据，不能随意更改。如果将数据放在Excel电子表格中并放在口袋里，其他人会质疑你的研究。

返回柳叶刀糖尿病杂志的这篇论文，病例和对照来自EPIC-Norfolk研究，这是一项基于普通人群的大型队列研究，这一点在同行中普遍认可。 20年前，已有25,000多名研究对象入选。在随访期间，有1745人患有冠心病。这些人就是所谓的案例。其余的20,000人按照1：1的比例随机选择作为对照。

这样的设计解决了两个问题：

1）保证了研究的前瞻性，其他人相信，你也不需要自己做很多工作。

2）对照和病例来自同一样品，可比性非常好。

另一个关键点是测试样品是20年前收集的冷冻血液样品。研究起点和疾病发作之前的样本不是研究结点的样本。

我们今天讨论的要点是：

1）从诊断和治疗过程开始，力求确保病例和对照的同源性和可比性，并在论文中充分反映研究过程和样本的来龙去脉；

2）采取一些措施，例如选择随机甚至匹配的方法来选取对照。尽最努力克服病例对照研究的缺点，审稿人可以更好地了解你的研究的科学性和价值。